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Dr. Gregory House (Hugh Laurie) ist äußerst ruppig im Umgang mit seinen Patienten und selbst geplagt von chronischen Schmerzen. Zum Gehen benutzt er einen Stock, der seine Bitterkeit und sein brutal ehrliches Auftreten unterstreicht. Auch wenn sein Verhalten oft verletzend und unsozial wirkt, ist Dr. House doch ein hervorragender Diagnostiker, dem sein unkonventionelles Denken und messerscharfer Instinkt viel Respekt eingebracht haben. Als Spezialist für ansteckende Krankheiten hat er die besondere Fähigkeit, medizinische Rätsel zu lösen und dadurch Leben zu retten.